인슐린

Dec 23, 2023

Nature 614권, 118~124페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

당뇨병은 대사 장애가 간, 신장 및 말초 신경을 포함한 여러 기관 시스템을 손상시키는 질병의 범위를 나타냅니다1,2. 이러한 동반 질환의 발병 및 진행이 인슐린 저항성, 고혈당증 및 이상지질혈증3,4,5,6,7과 연관되어 있지만, 비정상적인 비필수아미노산(NEAA) 대사도 당뇨병 발병에 기여합니다8,9,10. 세린과 글리신은 대사 증후군 환자에서 수준이 지속적으로 감소하는 밀접하게 관련된 NEAA이지만10,11,12,13,14, 이 대사 유형의 기계적 동인과 하류 결과는 불분명합니다. 낮은 전신 세린 및 글리신은 또한 시력 장애 및 말초 신경병증과 관련이 있는 황반 및 말초 신경 장애의 특징으로 나타나고 있습니다15,16. 여기에서 우리는 비정상적인 세린 항상성이 당뇨병 쥐의 세린 및 글리신 결핍을 유발한다는 것을 입증하며, 이는 세린 섭취 및 폐기를 정량화하는 세린 내성 테스트로 진단할 수 있습니다. 고지방 섭취와 함께 식이 세린 또는 글리신 제한을 통해 어린 생쥐의 이러한 대사 변화를 모방하면 비만을 감소시키면서 소섬유 신경병증의 발병을 현저히 가속화합니다. 식이 보충제를 통한 세린의 정상화와 미리오신을 이용한 이상지질혈증의 완화는 당뇨병 쥐의 신경병증을 완화시켜 세린 관련 말초 신경병증을 스핑고지질 대사와 연결시킵니다. 이러한 발견은 치료적으로 활용될 수 있는 말초 신경병증의 새로운 위험 요인으로 전신 세린 결핍과 이상지질혈증을 확인합니다.

비만과 당뇨병이 세린, 글리신 및 단일 탄소(SGOC) 대사에 어떻게 영향을 미치는지 알아보기 위해 우리는 병적 비만, 인슐린 저항성 및 고혈당증에 대한 확립된 마우스 모델(렙틴 수용체 결핍 db/db 마우스)에서 조직 전체의 세린, 글리신 및 메티오닌을 정량화했습니다. 검정색 Kaliss 배경(BKS-db/db))에 대해 결과를 연령 일치 야생형 C57BL/6J 대조군과 비교했습니다. db/db 마우스는 야생형 마우스에 비해 간 및 신장 세린 수준이 약 30% 감소한 것으로 나타났으며(그림 1a 및 확장 데이터 그림 1a), 더 풍부한 글리신 풀은 간에서 30-50% 감소했습니다. , 신장, 사타구니 백색 지방 조직 (iWAT) 및 혈장 (그림 1a 및 확장 데이터 그림 1a-c). 메티오닌은 탄소 1개 대사를 통해 세린과 연결되어 있으며 간, iWAT 및 혈장에서도 감소했습니다(그림 1a 및 확장 데이터 그림 1b,c). 이는 당뇨병이 포도당에 중요한 조직에서 세린과 글리신 수준을 감소시킨다는 것을 시사합니다. 그리고 지질 항상성.

a, 6시간 단식 후 야생형 및 BKS-db/db 마우스의 간 내 글리신, 세린 및 메티오닌 수준(그룹당 n = 6). b, 세린 및 글리신 생합성 및 이화 경로의 도식. BKS-db/db 마우스에서 상향 조절된 간 유전자는 보라색이고, 하향 조절된 유전자는 파란색입니다. 10-포르밀THF, 10-포르밀테트라히드로폴레이트; 3-PG, 3-포스포글리세레이트; 5,10-meTHF, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트; dTMP, 데옥시티미딘 모노포스페이트; f-Met, N-포르밀메티오닌; PEP, 포스포에놀 피루베이트; TCA, 트리카르복실산; THF, 테트라하이드로폴레이트. c, 야생형 및 BKS-db/db 마우스(그룹당 n = 6)에서 SGOC 대사를 조절하는 간 효소 유전자의 mRNA 발현. d, 하룻밤 금식 후 경구 위관 영양법을 통해 [U-13C3]세린을 투여한 야생형 마우스의 혈장 세린, 포도당, 글리신 및 메티오닌 표지 분획(1 - M0)(시점당 n = 4). e, 밤새 단식 후 경구 위관 영양법(조직당 n = 4)을 통해 [U-13C3]세린 투여 후 15분 후에 야생형 마우스의 조직 글리신 표지 분획. f, 밤새 단식 후 경구 위관 영양법(조직당 n = 4)을 통해 [U-13C3]세린 투여 후 15분 후에 야생형 마우스의 조직 피루베이트 표지 분획. g, 하룻밤 금식 후 야생형 및 BKS-db/db 마우스(그룹당 n = 6)에서 OGTT와 STT를 결합했습니다. h, 야생형 및 BKS-db/db 마우스의 STT AUC(그룹당 n = 6). i, 하룻밤 금식 후 비히클(n = 7) 및 STZ 처리(n = 6) C57BL/6J 마우스에서 OGTT와 STT를 결합했습니다. j, 비히클 (n = 7) 및 STZ 처리 (n = 6) C57BL/6J 마우스의 STT AUC. 데이터는 평균 ± sem이며 양측 독립 t-검정(a,c,h,j) 및 Fisher의 최하위 차이 사후 검정(g,i)을 사용한 양방향 ANOVA를 사용하여 분석되었습니다. 그림 1b의 회로도는 BioRender에서 준비되었습니다.