NIMH » 연구자들이 뇌 수용체 활성화의 수수께끼를 풀다

Aug 16, 2023

2023년 6월 20일 • 연구 하이라이트

G 단백질 결합 수용체(대사성 수용체라고도 함)는 신경 세포, 즉 뉴런 표면의 특정 위치로, 세포가 서로 통신하는 데 도움을 줍니다. 이들 수용체는 신호 분자가 수용체에 결합할 때 활성화됩니다. 그러나 일부 G 단백질 결합 수용체의 경우 신호 기능을 활성화할 수 있는 분자가 확인되지 않았습니다.

GPR158은 뇌, 특히 전두엽 피질에서 많이 발현되는 G 단백질 결합 수용체로 사고, 계획, 감정을 담당하고 정신 장애와 연결됩니다. 그러나 GPR158은 잘 이해되지 않았으며 이를 활성화하는 분자는 지금까지 확인되지 않았습니다.

국립 정신 건강 연구소(National Institute of Mental Health)가 자금을 지원한 혁신적인 새로운 연구에서는 GPR158 수용체에 결합하여 그 활동을 유발하는 분자를 확인했습니다. Kirill Martemyanov 박사가 주도한 연구입니다. Herbert Wertheim University Scripps Institute for Biomedical Innovation and Technology의 연구진은 GPR158이 신경전달물질(뉴런 사이의 화학적 메신저)이자 아미노산(단백질의 구성 요소)인 분자인 글리신에 의해 활성화된다는 것을 보여주었습니다. 연구는 글리신이 G 단백질 결합 수용체와 상호작용함으로써 뉴런 사이의 의사소통을 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다.

2018년 연구에서는 GPR158이 우울증 환자의 뇌와 만성 스트레스에 노출된 쥐의 뇌에 높은 수준으로 존재한다는 사실을 보여줌으로써 정신 건강에서 GPR158의 가능한 역할을 밝혔습니다.

또 다른 연구에서 연구팀은 수용체의 독특한 구조적 특징을 발견했습니다. GPR158은 표면에 아미노산의 "도킹 스테이션" 역할을 할 수 있는 캐시 도메인이라고 불리는 도메인을 가지고 있습니다. 이 발견을 바탕으로 연구자들은 아미노산이 GPR158 활성화의 수수께끼를 풀 수 있을 것이라고 의심했습니다. 그러나 어떤 아미노산이 이 독특한 수용체에 결합하는지는 알려지지 않았습니다.

현재 연구는 GPR158을 조사한 Martemyanov와 동료들의 대규모 연구를 기반으로 합니다. 연구진은 최신 게놈 기술을 사용하여 먼저 아미노산 라이브러리를 테스트한 결과 글리신만이 GPR158의 세포 신호 전달에 영향을 미친다는 사실을 발견했습니다.

그런 다음 그들은 이전 연구에서 확인된 캐시 도메인에 의해 형성된 결합 포켓에 글리신을 맞추는 일련의 실험을 수행하여 GPR158이 글리신의 직접적인 표적임을 확인했습니다. 이 단계에서는 GPR158이 글리신에 대한 수용체이고 글리신이 캐시 도메인에 결합하여 수용체를 특이적으로 활성화한다는 것을 확인했습니다.

글리신을 GPR158을 활성화할 수 있는 분자로 확인한 연구자들은 어떤 일이 일어나는지 알아보기 위해 글리신을 인간 세포에 직접 적용했습니다. GPR158을 발현하는 세포에서 글리신은 세포 신호 전달을 크게 감소시켰습니다. 연구자들은 여러 세포 유형에서 글리신에 의해 유발된 감소를 확인했지만, 세포에 GPR158이 부족한 경우에는 그렇지 않았습니다. 결과는 글리신이 GPR158에 결합하여 세포 신호 전달에 영향을 미친다는 것을 확인했습니다.

또 다른 일련의 실험에서 연구자들은 글리신이 GPR158에 어떻게 작용하여 신경 활동(의사소통을 가능하게 하는 신경 세포의 발사)에 영향을 미치는지 조사했습니다. 그들은 글리신이 GPR158 자체의 활성을 감소시키지 않는다는 것을 발견했습니다. 대신, 글리신은 RGS7-Gβ5라는 수용체와 관련된 신호 복합체의 작용을 감소시켰습니다. RGS7-Gβ5는 세포 신호 전달에 대한 강력한 브레이크 역할을 합니다. 따라서 두 가지 부정적인 결과가 긍정적인 결과를 낳는 실제 사례에서 글리신은 이미 세포 신호 전달을 감소시킨 RGS7-Gβ5 복합체의 활성을 감소시켰습니다. 그 결과, 신경 세포의 발사가 증가했습니다.

마지막으로 연구자들은 쥐를 사용하여 GPR158에 대한 글리신의 효과가 수용체가 널리 발현되는 전두엽 피질 영역의 뉴런 활동에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 조사했습니다. 예상한 대로 RGS7-Gβ5 복합체를 통해 GPR158에 작용하는 글리신은 신경 활동에 흥분 효과를 나타내어 신경 세포의 발화를 증가시켰습니다. 대조적으로, 글리신은 수용체가 결여된 피질 뉴런의 활동을 변화시키지 않았습니다.