CAR의 잠재력 활용

Apr 01, 2024

Journal of Translational Medicine 21권, 논문 번호: 449(2023) 이 기사 인용

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전통적인 암 치료법은 비특이적 약물과 단일클론 항체를 사용하여 종양 세포를 표적으로 삼습니다. 그러나 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 치료법은 면역 체계의 T 세포를 활용하여 종양 세포를 인식하고 공격합니다. T 세포는 환자로부터 분리되어 종양 관련 항원을 표적으로 삼도록 변형됩니다. CAR-T 치료법은 CD-19 및 B세포 성숙 항원을 표적으로 삼아 B세포 급성 림프구성 백혈병, 거대 B세포 림프종, 다발성 골수종과 같은 혈액암 치료에 FDA 승인을 획득했습니다. 이중특이적 키메라 항원 수용체는 종양 항원 탈출을 완화하는 데 기여할 수 있지만 특정 종양 세포가 표적 항원을 발현하지 않는 경우 그 효능이 제한될 수 있습니다. 혈액암에서의 성공에도 불구하고 CAR-T 기술은 신뢰할 수 있는 종양 관련 항원의 부족, 저산소 코어, 면역억제성 종양 환경, 강화된 활성 산소종, 감소된 T 세포 침윤 등 고형 종양에서 문제에 직면해 있습니다. 이러한 과제를 극복하기 위해 현재 연구는 신뢰할 수 있는 종양 관련 항원을 식별하고 비용 효율적인 종양 미세환경 특이적 CAR-T 세포를 개발하는 것을 목표로 합니다. 이 리뷰는 혈액암 및 고형 종양을 포함한 다양한 종양에 대한 CAR-T 치료법의 진화를 다루고, CAR-T 세포 치료법이 직면한 과제를 강조하며, 단일 세포 RNA 시퀀싱 및 인공 지능을 활용하는 등 이러한 장애물을 극복하기 위한 전략을 제안합니다. 임상 등급 CAR-T 세포를 최적화합니다.

면역요법은 면역세포의 능력을 조절하여 암세포와 싸우는 면역체계의 능력을 강화합니다[1,2,3]. 지난 10년 동안 암 치료를 위한 면역요법 사용에 큰 진전이 있었습니다. 이는 다양한 면역체계 구성 요소를 표적으로 하는 단일클론 항체와 적응성 T세포 기반 치료법이 모두 승인된 것으로 입증됩니다[4]. 수술, 방사선 요법, 화학 요법은 일반적으로 전통적인 암 치료 형태로 인식됩니다. 그러나 최근 임상적 성공을 거두면서 면역요법은 암 치료의 네 번째 기둥으로 불립니다[5]. 선천성 및 적응성 면역은 암과 싸울 수 있는 다양한 특성을 가진 다양한 세포로 구성되므로, 암에 대한 효과적인 치료법을 개발하기 위해 면역요법을 어떻게 활용할 수 있는지가 근본적인 질문이었습니다[6]. 면역 체크포인트 억제제, 암 백신, 면역 조절제, 사이토카인, 단클론 항체 및 종양용해성 바이러스(OV)를 포함하는 수많은 암 면역요법 전략이 현재 조사 중입니다[7]. 이러한 접근법 중 상당수가 임상 승인을 받았지만 각각은 전체 치료 잠재력을 방해하는 고유한 한계를 가지고 있습니다. 결과적으로, 이는 이러한 제약을 해결하기 위해 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 치료와 같은 선구적인 치료법의 필요성을 강조합니다. 면역관문 억제제는 암 치료의 강력한 동맹자로 등장하여 여러 악성 종양에서 놀라운 성공을 거두었습니다. 그러나 많은 종양 유형에서 내성 발생, 면역 관련 부작용, 낮은 반응률 등 상당한 제한이 있습니다. 예를 들어, 면역관문억제제가 가장 큰 성공을 거둔 흑색종의 경우에도 일부 환자들만이 지속적인 반응을 보였습니다. 암 백신은 전임상 환경에서 가능성을 보였지만 임상에서 이러한 결과를 재현하는 데 어려움을 겪었습니다. 종종 이들이 생성하는 면역 반응은 면역억제성 종양 미세환경을 극복하기에 불충분하며, 지금까지 전립선암과 같은 제한된 수의 암에서만 성공했습니다. 면역조절제는 면역 반응을 강화하는 데 강력하지만 비특이적 특성으로 인해 전신 부작용을 유발할 수 있습니다. 또한, 이러한 약물에 대한 내성은 시간이 지남에 따라 나타날 수 있으며 치료 범위가 상대적으로 좁은 경우가 많습니다. 단일클론항체는 특정 암에서도 놀라운 효능을 입증했습니다. 그럼에도 불구하고, 상당수의 환자에서 표적 외 독성, 면역원성, 내성 및 반응 부족과 같은 문제가 지속됩니다. 이러한 문제는 암의 복잡한 성격과 종양과 면역 체계 사이의 복잡한 상호 작용을 나타내며 CAR-T 세포와 같은 혁신적인 표적 치료법의 필요성을 강조합니다. CAR-T 세포 치료법에는 사이토카인 방출 증후군 및 표적 외 종양 효과의 가능성과 같은 한계가 있지만 암 면역요법 분야에서는 흥미롭고 유망한 접근 방식을 나타냅니다. 다른 치료법과 달리 CAR-T 세포는 암세포를 특이적으로 인식하고 표적화하도록 설계되어 높은 수준의 특이성을 제공합니다[8]. 이는 종양 세포 표면에 존재하는 특정 항원을 인식하도록 설계된 CAR을 발현하도록 환자의 T 세포를 유전적으로 변형함으로써 달성됩니다[9]. 이러한 독특한 특성으로 인해 CAR-T 세포 치료법은 일반적으로 암과 싸우기 위해 환자의 면역체계를 조절하는 데 의존하고 종종 특이성과 효능 문제로 어려움을 겪는 면역관문 억제제 및 암 백신과 같은 다른 치료법보다 돋보입니다. 더욱이 CAR-T 세포 치료법은 특히 특정 혈액학적 악성종양에서 전례 없는 반응률을 보여주었다. 예를 들어, 그들은 다른 치료 양식이 실패한 불응성 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 B 세포 악성 종양 치료에서 인상적인 결과를 보여주었습니다[10]. 더욱이, 환자 내에서 확장 및 지속성을 가능하게 하는 CAR-T 세포의 '살아있는 약물' 특성은 단일클론 항체와 같은 다른 치료법에서는 공유되지 않는 지속적인 항종양 반응을 제공합니다. 이러한 장점에도 불구하고 CAR-T 세포 치료에는 사이토카인 방출 증후군의 위험, 신경 독성 및 '표적, 종양 외' 효과의 가능성을 포함하여 어려움이 없다는 점을 인정하는 것이 중요합니다. 그러나 안전성과 효능을 향상시키기 위해 CAR 설계 및 T 세포 엔지니어링이 지속적으로 발전하고 있습니다.