장의 생체분포 및 라세미화

Oct 12, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 851(2023) 이 기사 인용

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마이크로바이옴 유래 대사산물은 마이크로바이옴-장-뇌 축 및 새로운 질병 치료법 발견에 중요합니다. d-알라닌(d-Ala)은 신경계 및 내분비계에서 널리 사용되는 수용체인 N-메틸-d-아스파르트산염 수용체(NMDAR)의 잠재적 공동 작용제로서 많은 동물에서 발견됩니다. 장내 미생물 군집, 식이 및 추정 내인성 합성은 동물에서 d-Ala의 잠재적인 공급원이지만, 숙주-미생물 상호 작용과 관련하여 장에 흡수된 l-/d-Ala의 분포 및 라세미화를 보여주는 직접적인 증거는 없습니다. 포유류. 이 연구에서 우리는 무균 마우스를 활용하여 미생물군의 간섭을 제어하고 동위원소로 표지된 l-/d-Ala를 사용하여 생체 내 생체 분포 및 라세미화를 추적했습니다. 결과는 장에 흡수된 d-Ala의 시간에 따른 생체 분포, 특히 췌장 조직, 뇌 및 뇌하수체에 장에 흡수된 d-Ala의 축적을 보여주었습니다. 무균 마우스에서는 라세미화를 통한 d-Ala의 내인성 합성이 관찰되지 않았습니다. 생쥐에서 d-Ala의 출처는 미생물군과 식이로 밝혀졌지만 내인성 라세미화는 밝혀지지 않았습니다. 이 연구는 d-Ala에 대한 장내 미생물군유전체 유래 d-Ala의 생체 내 생물학적 기능, 특히 NMDAR 관련 활동을 미생물군유전체-장뇌 축의 잠재적인 신호 분자로 추가 조사하는 것이 중요함을 나타냅니다.

마이크로바이옴-장-뇌 축의 화학적 상호작용에 대한 조사는 자폐 스펙트럼 장애1, 알츠하이머병2, 파킨슨병3과 같은 신경 질환을 이해하고 치료하는 데 점점 더 중요해지고 있습니다. 마이크로바이옴 유래 대사산물은 내분비 및 중추신경계를 포함하여 숙주의 다양한 조직 및 기관에서 세포 간 화학적 신호 전달에 관여할 수 있습니다. 장내 미생물군집은 심혈관 건강과 관련된 트리메틸아민-N-옥사이드4, 신경 퇴화를 감소시키는 페놀성 대사산물5, 대사 질환과 관련된 단쇄 지방산6, γ-아미노부티르산과 같은 신경 전달 물질과 같은 다양한 생리활성 분자의 공급원으로 알려져 있습니다. 장신경계를 조절할 수 있는 물질7. 따라서 기능성 미생물군집 유래 대사산물의 발견과 특성화는 미래의 미생물군집 기반 질병 중재에 중요합니다.

d-알라닌(d-Ala)은 미생물군유전체-장-뇌 축에서 잘 특성화되지 않았지만 흥미로운 잠재적 미생물 신호 분자입니다. d-Ala는 미생물의 알라닌 라세마제에 의해 l-Ala로부터 생성되는 박테리아 세포벽의 필수 구성 요소이며 미생물 영역에 거의 어디에나 존재합니다8. d-세린(d-Ser)과 마찬가지로 d-Ala는 N-메틸-d-아스파르트산염 수용체(NMDAR)9,10의 글리신 결합 부위와 상호작용합니다. NMDAR은 주로 흥분성 시냅스와 연관되어 있는 뉴런을 포함한 다양한 세포 유형에서 발현되는 이온성 글루타메이트 수용체입니다. d-Ser는 중추신경계의 NMDAR 활동을 조절하여 우울증 및 정신분열증과 같은 신경 장애에 대한 임상적 관련성을 입증하는 뇌 기능에 영향을 미칩니다12,13,14. 유사하게, d-Ala는 시험관 내에서 NMDAR의 강력한 입체선택적 공동작용제인 것으로 나타났습니다9,10. 연구자들은 Caenorhabditis elegans를 동물 모델로 사용하여 d-Ala가 NMDAR15를 통해 동물 행동을 조절할 수 있음을 보여주었습니다. 고등 동물의 경우 d-Ala 기능에 대한 생체 내 증거가 현재 부족하고 조사 중이지만 d-Ala가 다양한 기능, 특히 신경계 및 내분비계에 관여할 수 있다는 증거가 있습니다. 예를 들어, d-Ala 수준은 설치류와 인간 조직 모두에서 일주기 방식으로 변동합니다16,17,18,19. 여러 다른 d-아미노산(d-AA)과 마찬가지로 d-Ala는 췌장섬의 인슐린 분비 β 세포와 뇌하수체의 부신피질 자극 호르몬 분비 세포를 포함한 내분비 구조에서 검출됩니다20,21,22,23 . 또한 이전 검토에서 요약한 바와 같이 알츠하이머병, 당뇨병, 신장 질환, 암 등과 같은 다양한 질병을 앓고 있는 개인의 샘플에서 변경된 d-Ala 수치가 발견되었습니다24. 이로 인해 d-Ala는 이러한 질병에 대한 잠재적인 바이오마커이자 약리학적 표적이 됩니다.

0.99 with very several exceptions. After quantification of AAs per injection in unknown samples using peak areas and calibration curves, amounts of un-labeled Ala, isotopically labeled Ala, and l-Leu-5,5,5-d3 were calculated for reconstituted samples and blanks. Results of technical replicates were averaged. Analyte recovery after centrifugal filtration step were represented via dividing the amount of l-Leu-5,5,5-d3 in unknown samples by the amounts of l-Leu-5,5,5-d3 in reference samples, and was used to calculate back the amount of Ala in original sample extraction before filtration. Blank values were then subtracted from corresponding extraction blanks. The concentration of unlabeled and stable isotope labeled Ala were calculated by dividing by different sample metrics (e.g., tissue weight in mg for brain/salivary glands/intestines/pituitary/mouse chow, gut contents weight in mg, μL for plasma, total protein amounts for islets/acinar tissues). The individual processed values can be found in Supplementary Data 1./p>

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